Das Gebiet des heutigen Nizza war 0,4 mya vom Homo erectus besiedelt; die 1965 aufgefundenen Artefakte sind im musée de Terra Amata ausgestellt. Es war 0,19 bis 0,13 mya vom Homo neanderthalensis bewohnt, der insbesondere am mont Boron in der grotte du Lazaret lebte.
Die aus Phokaia, dem in der heutigen Türkei gelegenen heutigen Foça, stammenden Phokäer gründeten ab dem 7. Jahrhundert v. Chr. zahlreiche Kolonien im westlichen Mittelmeer. So gründeten sie um 620 bis 600 v. Chr. auch Massalia, das heutige Marseille, dessen natürlicher Hafen ihren Schiffen an der häufig felsigen Küste der côte d’Azur einen geschützten Ankerplatz gewährte. Obwohl die Phokäer mit den Ligurern, die den westlichen Alpenraum bewohnten, einen umfangreichen Handel betrieben, kam es im 4. Jahrhundert zu einer kriegerischen Auseinandersetzung, die auch das Gebiet des heutigen Nizza erfasste. Nachdem die in Massalia lebenden Phokäer um 350 v. Chr. einen Sieg über die Ligurer davon getragen hatten, gründeten sie Nikaïa, das heutige Nizza. Mit dem Namen „Nikaïa“ erinnerten sie an die griechische Göttin Nike (Sieg), der sie die neue Siedlung widmeten.
Während des 2. Jahrhunderts v. Chr. erhoben sich die Ligurer gegen die Phokäer, indem sie sowohl Nikaïa als auch Antipolis, das heutige Antibes, angriffen. Da die Römer solche Unruhen unmittelbar „vor ihrer Haustür“ nicht dulden wollten, setzten sie sich ab 154 v. Chr. im Gebiet des heutigen Nizza fest. Auf dem butte Cimiez, dem in unmittelbarer Nähe zu Nikaïa gelegenen Hügel, gründeten sie eine zweite Siedlung, nämlich Cemenelum. Mit der 7 v. Chr. erbauten Fernstraße der via Iulia Augusta erlebte Cemenelum einen solchen Aufschwung, dass es schnell von einer Siedlung zu einer Stadt anwuchs. Die bis heute erhaltenen römischen Ruinen deuten auf eine Bevölkerung von etwa 15.000 bis 20.000 Einwohner hin, die die Bedeutung als regionaler Verwaltungssitz erkennen lässt.
Mit dem Niedergang des Weströmischen Reichs, das 476 mit der Absetzung des weströmischen Kaisers Romulus Augustus (475 bis 476) unterging, verlor auch Cemenelum stetig an Bedeutung. Im 5. Jahrhundert wurde es aufgegeben, indem die noch verbliebenen Verwaltungsaufgaben nach Nikaïa verlegt wurden.
Die heutige Provence, und damit auch das heutige Nizza, fiel 508 an die Ostgoten. Sie wurde 536 ins Fränkische Reich eingegliedert.
Während die Araber ab dem 8. Jahrhundert ins westliche Mittelmeer vordrangen, wurde auch Nizza mehrfach von arabischen Piraten überfallen. Es fiel 813 und 859 und 880 schweren Plünderungen zum Opfer, bevor sich die Araber von 888 bis 975 in Fraxinetum, dem heutigen La Garde-Freinet, festsetzten; von dort führten sie noch 943 einen Überfall auf Nizza aus.
Obwohl bereits 1144 das Bestehen eines Stadtrats und 1176 das Bestehen einer Stadtverfassung erwähnt wurden, blieb Nizza weiterhin der Grafschaft Provence unterstellt. Ab dem 13. Jahrhundert traten Nizza und Genua in einen immer stärker werdenden Wettbewerb zueinander; Genua erlangte 1215 sogar kurzzeitig die Oberhoheit über die Stadt. Um Nizza vor den genuesischen Interessen zu schützen, wurde 1250 eine Kriegsflotte in Nizza stationiert, die mit der 1295 stattgefundenen Gründung von Villefranche, dem heutigen Villefranche-sur-Mer, in die östlich von Nizza gelegene Bucht verlegt wurde.
Nachdem die neapolitanische Königin Giovanna I (1343 bis 1382), die zugleich Gräfin der Provence war, verstorben war, kam es ab 1382 zwischen dem angevinischen Herzog Louis I (1360 bis 1384) und dem neapolitanischen König Carlo III dem Kleinen (1382 bis 1386) zu Erbstreitigkeiten auch um die Grafschaft Provence. Auf das Betreiben des Statthalters Jean Grimaldi stellte sich Nizza sowohl gegen Louis I als auch gegen Carlo III, sodass der savoyische Graf Amédée VII der Rote Graf (1383 bis 1391) die Terres Neuves de Provence, die später zur Grafschaft Nizza erhoben wurden, ab 1388 in die Grafschaft Savoyen eingliedern konnte.
Ab dem 16. Jahrhundert geriet Nizza immer wieder in territoriale Auseinandersetzungen.
Der französische König François I der Ritterkönig (1515 bis 1547) bewirkte 1536 zunächst, dass sich der savoyische Herzog Charles III der Gute (1504 bis 1553) in die Grafschaft Nizza zurückziehen musste. Gemeinsam mit dem osmanischen Großadmiral Ḫair ad-Dīn gen. Barbarossa, dem Herrscher von Algier (1518 bis 1546), versuchte François I sodann auch Nizza zu besetzen. Die französisch-osmanische Kriegsflotte konnte 1543 zwar die Stadt plündern, jedoch die auf dem colline du Château gelegene Zitadelle nicht erobern; eine von Charles III ausgehobene Entsatzarmee konnte die Stadt gerade noch rechtzeitig erreichen.
Obwohl bislang keine geschichtlichen Nachweise für ihre Existenz gefunden wurden, schreiben die Einwohner von Nizza den Sieg über die französisch-osmanische Allianz bis heute der Wäscherin Catherine Ségurane zu: Sie soll zunächst einen feindlichen Standartenträger mit einer Schaufel bewusstlos geschlagen und ihm seine Fahne entwendet haben. Mit der erbeuteten Flagge soll sie sodann den Gegenangriff angeführt und den feindlichen Truppen dabei immer wieder ihr entblößtes Gesäß gezeigt haben. Dadurch sollen die osmanischen Angreifer derartig in ihrem Schamgefühl verletzt worden sein, dass sie die Flucht ergriffen. Bis heute feiert Nizza am 25. November den Tag der Catherine Ségurane.
Der französische König Henri IV der Große (1589 bis 1610) versuchte ebenfalls, Nizza unter seine Herrschaft zu bringen. Er belagerte die Stadt zwar 1600, doch wurde sie 1601 im Vertrag von Lyon, den Henri IV mit dem savoyischen Herzog Charles Emmanuel I dem Großen (1580 bis 1630) schloss, weiterhin dem Herzogtum Savoyen zugeordnet.
Nizza wurde 1631 von der Pest heimgesucht.
Nachdem der französische König Louis XIV der Große (1643 bis 1715), der als Sonnenkönig in die Geschichte einging, die Grafschaft Nizza zunächst 1691 für das Königreich Frankreich erobert hatte, fiel sie 1695/96 wieder an den savoyischen Herzog Victor Amédée II (1675 bis 1730) zurück; seine Tochter hatte einen Enkel von Louis XIV geheiratet.
Der Spanische Erbfolgekrieg (1701 bis 1714), bei dem die französischen Bourbonen und die österreichischen Habsburger um die spanische Krone nach dem spanischen König Carlos II dem Verhexten (1665 bis 1700) stritten, führte auch zu Kampfhandlungen in der Grafschaft Nizza. Während das Herzogtum Savoyen zunächst von 1701 bis 1703 an der Seite der Bourbonen kämpfte, trat es sodann von 1703 bis 1714 für die Seite der Habsburger ein.
Während des Österreichischen Erbfolgekriegs (1740 bis 1748), der auf den Tod des römisch-deutschen Kaisers Karl VI (1711 bis 1740) um die habsburgischen Erblande entbrannte, wurde Nizza zwar zunächst 1744 von französisch-spanischen Truppen erobert. Es wurde 1748 im Frieden von Aachen sodann aber wieder dem Herzogtum Savoyen zugesprochen.
Der heutige Hafen von Nizza, das bassin Lympia, wurde 1749 angelegt.
Die Grafschaft Nizza wurde 1793 in die (Erste) Französische Republik eingegliedert. Der Maßnahme war eine Volksabstimmung vorausgegangen, in der sich die Einwohner vom Herzogtum Savoyen losgesagt hatten.
Während des Zweiten Koalitionskriegs (1798/99 bis 1801/02), den unter anderem das Erzherzogtum Österreich mit der (Ersten) Französischen Republik führte, wurde das Gebiet um Nizza zwar kurzfristig von österreichischen Einheiten besetzt. Nachdem der französische Erste Konsul Napoléon Bonaparte (1799 bis 1804) die Österreicher in der Schlacht bei Marengo (1800), einem in der heutigen italienischen Provinz Alessandria gelegenen Dorf, jedoch vernichtend geschlagen hatte, fiel die Region aber wieder an die (Erste) Französische Republik.
Nizza erkannte das vom französischen Kaiser Napoléon I Bonaparte (1804 bis 1814 und 1815) ausgerufene (Erste) Französische Kaiserreich mit 3.488 Stimmen zu 2 Stimmen an.
Der 1814 geschlossene Frieden von Paris beendete nicht nur den Sechsten Koalitionskrieg (1812 bis 1814), der insbesondere durch den von Napoléon I gegen das Kaiserreich Russland geführten Feldzug gekennzeichnet war. Er bewirkte vielmehr auch, dass die Grafschaft Nizza an die Markgrafschaft Piemont fiel, die ebenso wie das Herzogtum Savoyen seit 1714 dem 1714 gegründeten Königreich Sardinien unterstand.
Das vom französischen Kaiser Napoléon III (1852 bis 1870) geführte (Zweite) Französische Kaiserreich unterstützte 1859 die vom späteren italienischen König Vittorio Emanuele II (1861 bis 1878) betriebene Einigung der italienischen Teilstaaten. Den Beistand entlohnte Vittorio Emanuele II im 1860 geschlossenen Vertrag von Turin, indem er die endgültige Angliederung des Herzogtums Savoyen und der Grafschaft Nizza an das (Zweite) Französische Kaiserreich ermöglichte; die Bevölkerung von Nizza befürwortete die Maßnahme in einer Volksabstimmung mit etwa 25.000 Stimmen zu etwa 200 Stimmen.
Nizza wurde 1864 an das Eisenbahnnetz angeschlossen.
Obwohl sich das historische Stadtzentrum von Nizza im Osten des Paillon befindet, wurde der Bahnhof im Westen des Flusses erbaut. Seine Errichtung außerhalb der städtischen Bebauung bewirkte eine Verlagerung der Stadtentwicklung auf das westliche Ufer des Paillon, der heute im Mündungsbereich überwiegend unterirdisch verläuft. Dieser Entwicklung ist es zu verdanken, dass das vieux Nice, die Altstadt von Nizza, in seiner Bausubstanz bis heute nahezu unverändert erhalten ist.
Der Architekt Charles Garnier (*1825 bis 1898) erbaute 1882 das observatoire de la Côte d’Azur. Die astronomische Sternwarte thront bis heute weithin sichtbar auf dem etwa 372 Meter hohen mont Gros.
Bereits seit dem Beginn des 18. Jahrhunderts strömten die ersten Touristen nach Nizza, die sowohl die Sommerfrische als auch die Wintermilde am Mittelmeer genießen wollten. Der schottische Schriftsteller Tobias Smollett (*1721 bis 1771) veröffentlichte 1766 sein Buch „Travels through France and Italy“, mit dessen Reiseberichten er auch Nizza insbesondere im Königreich Großbritannien bekannt machte. Mit seinen Beschreibungen löste Smollett im Königreich Großbritannien eine solche Begeisterung aus, dass 1787 bereits etwa eintausendfünfhundert ausländische Familien während des Winters in Nizza lebten. Bis zur Mitte des 19. Jahrhunderts stieg die Zahl gerade der englischen Gäste in Nizza derartig an, dass sich der französische Schriftsteller Alexandre Dumas (*1802 bis 1870) zu der Feststellung hinreißen ließ, dass Nizza im Grunde eine englische Stadt sei, in der man hin und wieder auch einen Einheimischen treffen könne.
Auf den Krimkrieg (1853 bis 1856), den das Kaiserreich Russland gegen das Osmanische Reich, das (Zweite) Französische Kaiserreich, das Vereinigte Königreich Großbritannien und Irland sowie das Königreich Sardinien führte, wurde das Schwarze Meer im 1856 geschlossenen Frieden von Paris zu einem neutralen Seegebiet erklärt, aus dem das Kaiserreich Russland seine Kriegsflotte zurückziehen musste. Einen geeigneten Heimathafen für seine Kriegsflotte fand der russische Zar Nikolaj I Pavlovič (1825 bis 1855) schließlich in Villefranche, sodass sich viele russische Familien auch im westlich gelegenen Nizza ansiedelten.